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从国内外ADR监察浅析中药不良反应的管理和监测           ★★★ 【字体：小 大】
从国内外ADR监察浅析中药不良反应的管理和监测
作者：afda    文章来源：afda    点击数：    更新时间：2006-6-22
自从化学药品问世以来，很多严重危害人民健康的疾病得到有效遏制。但随之而来的药品不良反应，也给人类带来很大的负面影响。尤其是近半个世纪以来相继发生的，以“反应停事件”为代表的一系列严重药品不良反应，被西方人士称之为“药物公害”，使药品不良反应很快成为全球公众关注的社会热点问题。相比之下，沿用了几千年的中药以其安全性大受世人青睐。正当中药不断走出国门的时候，却突然引发出“中药肾毒事件”，闹得沸沸扬扬。由此引发了社会对中药不良反应的大讨论，也迫使学术界和管理部门对如何合理监控中药ADR进行了深入研讨。
    最早建立药品不良反应监测报告系统的国家是美国在1954年建立的。联合国世界卫生组织（WHO）于1968年开始实施其国际药品监测计划。我国1989年成立国家药品不良反应监察中心，1998年正式加入WHO国际药品监测合作计划。因此，在药品ADR监测方面，我国还有很多地方需要加强和完善。下面是国际上几个较著名的药品监察系统。
    一．英国的黄卡系统和“处方事件监测”系统
    黄卡系统（Yellow Card Ststem）
    英国于1963年设立药品安全委员会。1964年以来实行ADR自发呈报制度即黄卡系统。
    黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍。重要的结论经小组委员会（Subcommittee）讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。
    优点 1.可使监测工作永久性地开展下去；
    2.信息广泛且具代表性；
    3.耗资少
    缺点 1.易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。
    2.不能提供用药总人数
    3.不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。
    如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼－皮肤－粘膜病变都由此系统发现。
    
    处方事件监测系统（Presxriptions Event Monitoring Sgstem,PEMS）
    1977年由著名ADR专家In man
    教授创立的，其方法为利用现有的处方体系，对服某种新药的病人予以分组，医生对同属一组病人的“事件”进行监护。将凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等包含在“事件”之列。
    ＰＥＭＳ可视为ＹＣＳ的补充和加强。
    
    二．法国的ＡＤＲ监察
    全法国共指定28个地区监察中心（Centre Regional de
    Pharmacovigilance,ARPV），设在大学的医学院，由药理部门或毒理中心合作。中心设一名主任，下面有200多名专兼职医师或药师。每年全法国28个地区中心约收6000～8000份ADR报告，平均可导致10～15次验证性研究，最后由卫生部作出决策。
    优点 1．分地区性，ADR评价上具均等性，收效迅速。
    2．每个中心都能与当地医师密切接触，这是大型中心难以做到。
    缺点 小规模中心太多，耗费大。
    
    三．WHO国际药品监察计划
    1968年开始进行国际药品监督计划试点，1970年世界卫生大会设立永久性的WHO药品监测合作中心，现名“WHO国际药品监督合作中心”，地点设在瑞典的乌普萨拉，由3名药师、2名医学顾问、1名计算机程序员、1名秘书组成。
    至今参加WHO国际药品监察合作计划国家有52个，国家的监测中心以报告表或磁盘方式向WHO中心报告病例。WHO中心所收集到的资料为参加WHO合作计划的各个成员国家中心共享。WHO中心要求各成员国家中心每3个月向它报告ADR病例，该中心也是每3个月进行汇总、分类，并以不同的汇总材料反馈给各成员国家中心。
    
    在监测中，上报制度是至关重要的，一张明确而科学的ADR报告表对进行药品不良监测也有着重大作用。但是这些对于中药来说，并不是一件容易的事。
    中医药的使用自成体系。中医诊疗疾病有其独特的方法，以思想带动行动，是一种哲学思想在医疗科学上的体现。而思想的独特性也造就了中医治病的不可量化和统一。另外，中药成分复杂，作用呈现多靶点，多环节，双向调节的特点。因此，其治疗是全方位的，效果是明显的，但同时，也是难以控制的。
    统而言之，判断一种中药是否存在药品不良反应存在三大障碍。
    合理用药难辨别。中医诊疗疾病讲究辨证论治，用药因人因地因时而异，随症加减，经常会有同病异治、异病同治的情况，且用药剂量范围较大。因此，在进行中成药不良反应因果关系评价时，很难判定是否为合理用药。
    量效关系不明确。量效关系是药品不良反应因果评价的重要依据之一。然而，中成药成分复杂多样，往往作用于多靶点、多环节，部分中药量效关系不明确，而且具有双向调节作用。如川芎小剂量使用时可引起子宫收缩、心脏兴奋，而大剂量使用时则抑制心脏、扩张血管、降低血压。因此，许多中药不适合简单的量效关系评价方法。
    药物质量难判断。药品不良反应定义的前提是“合格药品”，而中药品种复杂、基源混乱，不同品种的质量很难同一标准。即使同一品种，产地、生长年限、采摘时间、用药部位、炮制加工、储存条件等也会影响药材质量。即使国家质量标准，也很难真正控制其内在质量。
    而我们在进行中药ADR监测时，除了要解决上述问题外，还应解决很多人为因素。
    1．概念不明确
    由于开展时间不长，国内包括不少医药卫生专业人员在内，对中药不良反应概念不够清楚，将很多原本不属于中药药物不良事件（指发生于中药治疗期间的任何不利的医疗事件，但该事件并非一定与用中药有因果关系）的病例，包括并非合格中药引起而是假冒伪劣中药引起，误用其他品种中药引起的，或不属正常应用范围的误用、滥用，或超出正常用量的乱用，甚至未能判定确系中药引起的不良事件，都归入中药不良反应范围。
    文献报道的所谓中药不良反应的文章，应尽量明确指出具体是由于何种情况引起的事件，如不合格中药（品种不对、炮制不规范、制剂不合格等）、超剂量、超长时间服用、使用病证不对、甚至故意自杀等等。不分青红皂白，不加分析研究而统统归入中药不良反应，这是不对的。
    
    2．对中药缺乏了解或有偏见
    
    例如近年来出现在比利时的减肥茶事件，被炒作为“中草药肾病”，有些国家借此对我国12种含马兜铃酸的产品实行禁运，仅2001年我国中药材提取物出口金额就因此下降四分之一。其实，减肥茶事件是不恰当的使用中草药（如超剂量、长期使用等）造成的。又如日本将小柴胡汤制剂广泛用于治疗各种肝炎，且长期服用，结果出现间质性肺炎，而在我国，按中医辨证论治理论应用小柴胡汤近两千年之久，至今依然安全、有效、经常使用。
    
    3．中药西用的现象十分严重
    “发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针”，已经是包括中医和西医圈内不成文的法则。这相当于将中医的热证与西医的感染性炎症划等号。但在临床上，这个等号并不完全成立，套用化学药研究模式的中药药理作用与客观层次的中药功能是有区别的。很多中医专家指出，从药和证是否相符的角度来分析探讨中药的安全性问题是解开中药不良反应发生之谜的重要途径之一。
    
    缺乏科学、客观、公正的中药不良反应评价方法，已成阻碍中药临床应用和中药走向国际的重要原因。专家认为，解决问题的关键还在于加强基础研究，以改变中药使用主要凭经验的传统的现状。
    首先，应加大对常用饮片的研究力度，系统地进行相关实验研究，以获取有效成分及药效毒理学等数据。在此基础上，制定统一的质量标准，实行中药饮片规格标准化，并积极开展中药饮片上市后安全性再评价。
    中西药合用对于提高临床疗效，扩大治疗范围具有积极意义。但中西药毕竟属于两类不同医学体系的药物，其用药指导理论和药物来源均有较大差异，合用不当会产生不良反应。应对中西药合并后药物在体内代谢过程进行全面监测和研究，科学解释药物代谢规律。
    同时，应建立和完善中药不良反应数据库，在中医药理论指导下，探索建立一套中药不良反应评价新方法，开发出一套适合于中医药特点的监测系统。
    如中药ADR报告表，可在以下几点进行细致规划。
    病史——病史介绍中，除患者的年龄、性别、种族、职业等一般情况外，还应围绕本次出现的不良反应或某种药源性疾病，介绍一些与因果关系判别有关的内容，如患者的既往史、家族史、用药史、药物不良反应史等。
    病情——准确而详细的病情介绍包括简略介绍原患疾病，所用药物，用药几次后出现不良反应的准确时间，不良反应的主要症状、持续时间，是否再治疗，再治疗后病情的转归等。
    药物——报道时除了要说明药物的名称、组方、剂量、剂型、使用方法、生产厂家、生产批号等一般情况外，还应根据中药的一些特殊因素，有针对性的介绍某些相关问题。
    1．中药剂型——中药引起不良反应尤其是过敏反应增多的一个主要原因是中药剂型增多，特别是针剂。许多药物在传统用法中无过敏现象，而在改成针剂使用后，出现了致过敏的报道。这是因为对中药改针剂，尚缺乏科学与有效的内在质量控制手段，中药中的植物蛋白质与鞣质类分离不出去，成了致敏源。因此，报道时应注意介绍针剂的组方、成分，澄明度如何，与它药配合使用时是否产生沉淀等。
    2．药材品种——在报道单味中药致过敏或中毒时，首先必须介绍该药是否鉴定（最好是当地药检部门或权威人士），并提供药材拉丁学名，以确认药材品种。因为中药品种繁多，同药异名、同名异药现象普遍，尤其地区不同，名称混乱。一种药材又常有多个基源，药材基源品种不同，其所含化学成分、生物活性及毒性也不同。只有经过鉴定，才能明确品种，识别真伪、优劣，以维护下品药材的声誉。例如对山豆根毒性反应的报道，山豆根豆科植物广豆根和防己科的北豆根，以广豆根毒性较大。另外还有多种植物作为山豆根使用。若不经鉴定，就会引起混乱。此外对药材的产地、来源、质量、同批药材的使用情况等均应尽可能给以交待。
    3．炮制情况——许多中药需各种方法炮制后方能入药，不依法炮制，则达不到减毒、去毒、缓和药性的目的。由此而导致的药物毒副反应很多。报道时应针对可疑药物，指出该药是否依法炮制，常用量应多少，此次用量是否合适，超量多少，服药的同时有无服用其他药物及特殊食物如酒等。只有提供了足够因素，才能正确判断不良反应的因果关系。
    4．药物污染情况——由于中药主要来源于植物
    、动物与矿物，因此在运输、制作、贮藏等过程中，不可避免的会受到各种污染，由此而引起的中药不良反应，尚未完全被人们所认识。在报道药物过敏尤其是单味药或传统剂型时，要注意介绍药物的外观是否正常，有无霉变、腐烂、虫蛀等现象，有条件的还应做螨、霉菌等的污染检验。有报道螨可直接污染中成药，尤其是蜜丸和糖浆剂。由于螨的种类很多，可对人体传播多种疾病，如丘疹样荨麻疹、过敏性皮炎，过敏性鼻炎、哮喘、肠螨病等。因此遇有这类过敏反应病例时，应候到有药物污染的可能。
    此外，对一些非单味药，非传统中成药，也不是市面上流通，为大家所熟知的中成药，则应详细介绍其药物组成、功能主治、注意事项、用量、用法等，以增加判断因果关系时的参考价值。
    目前国际上药品不良反应监测工作发展迅速，而我国目前对药品不良反应监测工作起步不久，我们应当借鉴国外的资料，注意同国际接轨，进一步做好药品不良反应的监测工作。在中药不良反应监测方面没有现成的经验可以借鉴，我们要志气、有能力从中药不良反应的实际工作中不断总结经验，不断创新，为祖国医药事业做出应有的贡献。
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